精密测量院在磷酸化调控蛋白质结合机制研究中取得新进展

　　近日，精密测量院理论与计算化学组副研究员段谟杰等科研人员利用计算模拟方法及增强采样技术揭示了磷酸化修饰对固有无序KID结构及其与KIX蛋白结合过程的调控机制。相关研究结果发表在自然出版社的《通讯*化学》（Communications Chemistry）上。

　　磷酸化修饰是生物体内最常见的一种翻译后修饰，在调控信号转导及细胞生长和凋亡等过程中起关键作用。大部分的磷酸化位点位于固有无序蛋白或者无序蛋白区域上。这些蛋白的高度动态及伸展特性使得它们较容易的被化学修饰。同时，诸如磷酸化等翻译后修饰也能极大的改变和调控固有无序蛋白的结构和功能。作为一个模型体系，激酶诱导结构域KID在被磷酸化修饰之后，与转录共激活蛋白CBP上的KIX结构域结合并调控目标基因的表达。由于固有无序蛋白结构的高度动态性，因此，针对单个位点上磷酸化修饰如何能高效的调控KID与KIX结合的分子机制这一重要的问题，目前仍然缺乏合理的解释。

　　分子动力学模拟借助于理论计算手段，能从原子水平上观测和获取蛋白质结构变化。为了能得到KID结构变化及与KIX结合过程，研究人员借助增强采样技术，得到了KID-KIX结合过程的自由能变化。结果表明，磷酸化导致的蛋白质上电荷分布及静电相互作用变化并不是导致结合能力改变的直接原因。在磷酸化之后，在pKID蛋白上面会形成由疏水残基组成的疏水团簇（HRC），其高度的疏水性会驱使KID与KIX上的芳香族残基酪氨酸相互作用，并进一步引导pKID完成结合及折叠过程。本研究揭示了KID与KIX结合的分子机制，并为磷酸化修饰调控蛋白质的结构和功能提供了新的思路。

　　相关研究也被选入在自然出版网站上的“behind the paper”频道发表post进一步阐述。博士研究生刘娜及郭玥为该文共同第一作者，段谟杰为通讯作者。该研究得到自然科学基金项目资助。

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s42004-020-00370-5

　　Behind the paper链接：https://chemistrycommunity.nature.com/posts/the-special-binding-model-of-idp-promoted-by-phosphorylation

磷酸化之后的pKID与KIX结合过程的自由能变化图

从未结合的自由态（F态）到完全结合态（B态），需要经过一系列关键中间态

中间态的结构特征表明pKID上形成的特定疏水团簇结构（HRC）对于蛋白结合具有决定作用